Синдром Марфана — аутосомно-доминантное, мультисистемное, плейотропное ННСТ, характеризующееся высокой вариабельностью клинических проявлений. Диагностика СМ сегодня по-прежнему основана на Гентских критериях (De Paepe A.et al.,1996), которые в настоящее время находятся в процессе пересмотра (Ades L; 2007). Необходимость пересмотра подходов к диагностике СМ связана с успехами молекулярной генетики, позволившей изучить природу макромолекул фибриллина, и выявить три его типа. Стало известно также о возможности развития СМ и близких к нему синдромов из-за мутаций в одном из двух генов (TGFBR1 и TGFBR2), которые кодируют рецепторы трансформирующего фактора роста (transforming growth factor- -TGF-) (Neptune E.R. et al., 2003).
В основу алгоритма диагностики СМ положено выделение больших и малых критериев, характеризующих выраженность изменений соединительной ткани в различных органах и системах. Большие критерии свидетельствуют о наличии в соответствующей системе патологически значимых изменений. Малые критерии, а в некоторых случаях — один большой критерий, свидетельствуют о вовлечении той или иной системы в патологию соединительной ткани. Перечень больших и малых критериев приведен в табл. 1.
Таблица 1. Гентские критерии диагностики синдрома Марфана (De Paepe et al., 1996)
** Отягощенная наследственность- Наличие близких родственников, которые удовлетворяют данным диагностическим критериям;
- наличие мутации в FBN1, известной в качестве причины возникновения синдрома Марфана; или
- наличие ДНК маркеров синдрома Марфана
Вовлечение при наличии одного большого признакаТребования к диагностике СМ различаются в зависимости от данных наследственного анамнеза
Для обследуемого пациента:
- Если семейный или наследственный анамнез не отягощены, СМ устанавливают при наличии больших критериев, по меньшей мере, в двух различных системах и вовлеченности третьей системы органов.
- В случае установления мутации, которая известна как вызывающая СМ у других, достаточно одного большого критерия в одной системе органов и вовлеченность второй системы органов.
Для лиц, находящихся в родственных отношениях с пациентом, у которого диагностирован синдром Марфана, достаточно наличия большого критерия в семейном анамнезе, а также одного большого критерия в одной системе органов и вовлеченности другой системы органов.
В случае выполнения Гентских критериев диагностики СМ следует провести молекулярно-генетическое исследование для поиска мутаций генов, кодирующих фибриллин.
С позиций формальной логики в том случае, когда у обследуемого отсутствуют два больших критерия в двух системах и признаки вовлечения третьей системы, диагноз СМ не может быть поставлен. Однако, недавно проведенное международное исследование 1009 пациентов с генетически подтвержденной мутацией гена фибриллина показало, что опасность осложнений(диссекция аорты и необходимость в оперативной вмешательстве) у лиц с неполным набором Гентских критериев практически не отличается от такового в группе лиц с полным набором критериев (Faivre L. et al.,2008).
Из сказанного следует, что многие пациенты, не отвечающие Гентским критериям, требуют не меньшего внимания и медицинского наблюдения. Очевидно, что таких пациентов нельзя отнести к группе здоровых лиц и выраженные отклонения структуры и функции соединительной ткани, выявленные при обследовании у этой категории пациентов следует обозначать как марфаноподобный фенотип(МПФ). Помимо СМ, авторы Гентских критериев выделяют сходные по фенотипическим проявлениям ННСТ.
Наследственные расстройства с частично совпадающими фенотипами, родственные синдрому Марфана
- Врожденная контрактурная арахнодактилия (121050)
- Семейная аневризма грудной аорты (в прошлом это состояние называлось кистозным медионекрозом Эрдхайма). (OMIM 607086)
- Семейное расслоение стенки аорты (132900)
- Семейная эктопия хрусталика (129600)
- Синдром Лоейс-Дитца, (тип 2B; LDS2B) 610380
- MASS — синдром 604308
- Синдром наследственного пролапса митрального клапана(OMIM 157700)
- Синдром Стиклера (наследственная артроофтальмопатия) (108300)
- Синдром Шпринтцена — Гольдберга (182212)
- Гомоцистинурия (OMIM 236200)
- Синдром Элерса — Данло (кифосколиотический тип) (кифосколиотический тип, OMIM 225400; гипермобильный тип, OMIM 130020)
- Синдром гипермобильности суставов(OMIM 147900).
Приведенный перечень сегодня выглядит далеко не полным и может быть дополнен еще не менее чем двумя десятками наследственных синдромов, близких к СМ по своим внешним проявлениями (см. приложение 2).
Определенная часть перечисленных синдромов при отсутствии полного набора Гентских критериев СМ и возможности проведения молекулярно-генетических исследований неизбежно окажутся включенными в марфаноподобный фенотип (МПФ). Принципы диагностики МФП будут описаны ниже.
Диагностика синдрома Элерса-Данло (СЭД) основана сегодня на Вильфраншских критериях (Beighton et al., 1998). В них вместо ранее признанных десяти выделены шесть типов: классический, гипермобильный, сосудистый, кифосколиотический, артрохалазия, дерматоспараксис. Большие и малые диагностические критерии определены для каждого типа и дополнены по мере возможности данными лабораторных исследований. Ниже приведены разделы классификации, наиболее распространенных типов СЭД ( табл. 2).
Таблица 2. Классификация типов Элерса-Данло
Большие критерииМалые критерииМолекулярный дефектКлассический тип, АД, ОМIМ 130000- Повышенная растяжимость кожи.
- Широкие атрофические рубцы (проявление слабости тканей)
- Гипермобильность суставов.
Гладкая, бархатистая кожа.
Моллюскоидные псевдоопухоли.
Подкожные сферические образования.
Осложнения гипермобильности суставов (растяжение сустава, вывихи и подвывихи, плоскостопие) [Beighton and Horan, 1969].
Мышечная гипотония, задержка развития моторики.
Ушибы и кровоподтеки при незначительных ударах.
Выраженные проявления растяжимости и слабости тканей (грыжа пищеводного отверстия, анальный пролапс в детском возрасте, цервикальная недостаточность).
Хирургические осложнения (послеоперационные грыжи)
Генетическая предрасположенность к заболеванию.
Pro alfa 1(V) или Pro alfa 2(V) коллаген цепей типа V
Ненормальная структура волокон коллагена по типу «цветной капусты»Гипермобильный тип, АД, ОМIМ 130020- Кожные патологические проявления (гиперрастяжимость и/ или гладкая, бархатистая кожа).
Генерализованная гипер-мобильность суставов
Рецидивирующие смещения (подвывихи) суставов.
Хронические боли в суставах / конечностях
Генетическая предрасположенность к заболеванию.
Мутации генов синтеза коллагена III1,
тенаскина ХСосудистый тип АД, ОМIМ 130050- Тонкая, просвечивающая кожа.
- Артериальная/ интестинальная/ маточная слабость или разрывы.
- Обширные кровоподтеки и поверхностное травмирование.
- Характерный внешний вид лица.
Акрогерия.
Гипермобильность малых суставов.
Разрыв сухожилий и мышц. Эквиноварусная деформация стопы (косолапость).
Варикозные вены в юношеском возрасте.
Артериовенозная каротидно-кавернозная фистула.
Пневмоторакс/пневмогемоторакс.
Недоразвитие десны.
Генетическая предрасположенность к заболеванию, внезапная смерть близких родственников.
- аномальная структура коллагена III, вырабатываемого фибробластами
- мутации гена COL3A1
Кифосколиотический тип АР ОМIМ 225400- Генерализованная гипермобильность суставов.
- Тяжелая мышечная гипотония с рождения
- Врожденный сколиоз, прогрессирующее течение.
- Слабость склер и разрыв глазного яблока.
Ранимость кожи, атрофические рубцы.
Склонность к гематомам
Разрыв артерий.
Марфаноидная внешность.
Уменьшение размеров роговицы
Радиологически значимое нарушение остеогенеза.
Семейный анамнез, например, болезнь сибсов.
Этот тип обусловлен дефицитом коллаген-модифицирующего фермента лизил-гидроксилазы.Артрохалазия АД ОМIМ 130060- Тяжелая генерализованная гипермобильность суставов с рецидивирующими подвывихами.
- Врожденное двустороннее смещение тазобедренного сустава.
Повышенная растяжимость кожи.
Ранимость кожи, атрофические рубцы.
Легко возникающие гематомы
Мышечная гипотония.
Кифосколиоз
Легкий остеопороз (радиологическое исследование)
Выявление электрофорезом цепей pN 1(I) или pN 2(I), выделенных из коллагена кожи или из культуры фибробластов кожи
Полный или частичный пропуск экзона 6 в cДНК коллагена COL1A1 или COL1A2
Дерматоспараксис АР 305200 - Тяжелая форма слабости кожи.
- Провисающая, излишняя кожа.
Мягкая, рыхлая текстура кожи.
Легко возникающие гематомы
Преждевременный разрыв плодных оболочек.
Большие грыжи (пуповинные, паховые).
Недостаточная активность проколлаген-пептидазы
Результаты электрофореза цепочек pN1(I) и pN2(I) из коллагена типа I, выделенных из дермы в присутствии ингибиторов протеазы.
Прочие формы АД 130080, 225310, 147900, 130070 Сокращения: АД — аутосомно-доминантный, АР — аутосомно-рецессивный типы наследования
Требования к диагностике синдрома Элерса — Данло
- Для клинической диагностики необходимо наличие хотя бы одного большого критерия. По-возможности диагноз должен быть подтверждён современными лабораторными методами исследования путём проведения гистохимического анализа коллагенов I, III, V типов; ДНК-диагностики, направленной на выявление мутаций в генах коллагенов (COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2), тенасцина-XB (TNXB), ферментов, участвующих в созревании молекулы коллагена (PLOD1, ADAMTS2), определения уровня тенасцина-ХВ, лизил-4-гидроксилазы 1, проколагеновой N-протеиназы в сыворотке крови.
- Малые критерии обладают меньшим уровнем диагностической специфичности. Наличие одного или более малых критериев вносит вклад в диагностику того или иного типа СЭД.
- При отсутствии больших критериев, малые критерии недостаточны для установления диагноза. Наличие малых критериев дает основание полагать наличие состояния, подобного СЭД, характер которого будет выясняться по мере того, как станет известной его молекулярная основа.
Помимо СЭД вышеперечисленные признаки ННСТ могут соответствовать еще целому ряду наследственных заболеваний СЭД:
- JOINT LAXITY, FAMILIAL 147900
- CUTIS LAXA 219200
- OCCIPITAL HORN SYNDROME 304150
Таким образом, наряду с СЭД полностью отвечающим Вильфраншским критериям, существует множество случаев, когда имеется неполный набор критериев. Такие случаи следует относить к элерсоподобному фенотипу(ЭПФ), критерии диагностики которого будут обсуждены ниже.
Несовершенный остеогенез(НО) (osteogenesis imperfecta) — группа ННСТ, характеризующаяся повышенной ломкостью костей. Для диагностики НО до настоящего времени пользуются критериями Sillence D. O. et al, (1979). НО является заболеванием аутосомно — доминантного типа, однако возможны и спонтанные мутации. Выделяют 4 типа НО, характеризующиеся либо недостаточным количеством, либо низким качеством коллагена. Основными клиническими проявлениями НО являются повышенная ломкость и деформация костей, слабость связочного аппарата суставов, низкий мышечный тонус, маленький рост и голубые склеры.
Из всех ННСТ, имеющих согласованные критерии клинической диагностики синдром гипермобильности суставов (СГМС) наиболее часто встречается в клинической практике. Гипермобильными следует считать суставы с избыточным диапазоном движений. Оценивая диапазон, следует учитывать возраст, пол и этническое происхождение пациента. Известно, что у здоровых людей суставная мобильность снижается с возрастом, у женщин ее уровень выше, чем у мужчин, у выходцев из Азии она наибольшая, а у европейцев наименьшая (Beighton P. et al., 1999). Выраженность ГМС следует оценивать по девятибалльной шкале (табл. 3).
Таблица 3. Девятибалльная шкала гипермобильности P.Beighton (1998)
ТестСуставыСпособностьправыйлевый1. пассивно отогнуть назад V палец в пястно-фаланговом суставе более чем на 90?112. пассивно привести I палец к ладонной поверхности руки113. пассивно разогнуть локтевой сустав > 10?114. пассивно разогнуть коленный сустав > 10?115. интенсивно прижать ладони к полу, не сгибая коленей11Итого9Один балл может быть получен для каждой стороны при манипуляциях 1-4, поэтому показатель гипермобильности составляет максимально 9 баллов.Гипермобильность является результатом слабости связок, которая носит наследственный характер. Особую роль в этом отношении играют мутации генов, кодирующих коллаген, эластин, фибриллин и тенасцин Х.
Гипермобильность может быть приобретенной, поскольку объем движений в суставах может быть увеличен до гипермобильного диапазона под воздействием тренировок. Балетным танцорам, которые не обладают наследственной высокой растяжимостью связок, приходится развивать гипермобильность определенных суставов. При этом изначально неизмененные околосуставные ткани защищают их от травм (McCormack M. et al., 2004).
Синдромом гипермобильности следует называть сочетание признаков ГМС с клинической симптоматикой. Речь идет о частых вывихах и подвывихах суставов, артралгиях, вовлечении вегетативной нервной системы (вегетативная дисфункция). Таким образом, для понимания взаимоотношений между ГМС и СГМС уместно привести формулу Р. Грехама (Keer R., Grahame R., 2003).
Гипермобильность суставов + симптоматика = синдром гипермобильности суставовКлинические проявления СГМС частично совпадают с таковыми при других ННСТ. К ним, помимо ГМС, относятся повышенная растяжимость кожи, нарушение рубцевания и стрии, марфаноидная внешность, а также остеопения. R. Grahame (2000) полагает, что СГМС и гипермобильную форму ЭДС (ранее именовалась ЭДС, тип III) следует считать синонимами. СГМС, хотя и не уменьшает продолжительность жизни, однако существенно снижает ее качество и влечет за собой возникновение суставных болей и нетрудоспособности.
Ниже приведены критерии для распознавания СГМС**** (Grahame R. et al., 2000) (табл. 4).
Таблица 4. Пересмотренные диагностические критерии синдрома гипермобильности суставов
Большие критерииМалые критерии- Показатель Бейтона 4/9 или выше (как в момент обследования, так и в прошлом)***
- Артралгия четырех или более суставов более 3 месяцев.***
- Показатель Бейтона 1,2 или 3/9 (0, 1, 2 или 3, при возрасте пациента 50 и более лет).***
- Артралгия ( 3 мес) в 1-3 суставах или боль в спине (3 мес), спондилез, спондилез/спондилолистез.*
-
- Смещение/подвывих более одного сустава или одного сустава с неоднократным повторением.
- Воспаление мягких околосуставных тканей. Три или более повреждения (эпикондилит, тендосиновит, бурсит)
- Марфаноидная внешность
- Аномалии кожи: стрии, гиперрастяжимость, тонкая кожа, образование рубцов по типу папиросной бумаги
- Признаки, связанные с органами зрения: эпикант или миопия, или антимонголоидный разрез глаз.
- Варикозные вены или грыжа, или выпадение матки / прямой кишки.
Таким образом, диагноз СГМС устанавливают при выявлении ГМС и суставных болей при условии исключения СМ и СЭД. Диагноз СГМС у части пациентов сегодня может быть подтвержден лабораторными исследованиями уровня тенасцина-Х сыворотки крови и при анализе полиморфизма гена тенасцина-Х.
В заключение подчеркнем, что в отличие от других, рассмотренных выше вариантов ННСТ, СГМС встречается достаточно часто, что требует обсуждения алгоритма диагностики этих нарушений.
Алгоритм диагностики основных классифицируемых ННСТ у пациентов с признаками гипермобильности суставов представлен на схеме (Malfait F. et al., 2006). (см. приложение 3).
Как следует из приведенной схемы, определенный набор внешних признаков позволяет с высокой вероятностью предположить то или иное ННСТ. Как уже было отмечено, наименьшей диагностической чувствительностью обладают суставные признаки, а гипермобильность суставов может выявляться практически при всех диспластических синдромах и фенотипах. Сочетание костных и суставных признаков дает основание проводить диагностический поиск СМ и родственных ему ННСТ. Выявление признаков, характеризующих изменения кожи, в сочетании с суставными и/или костными признаками указывает на высокую вероятность выявления СЭД. Выявление повышенной ломкости костей, голубых склер в сочетании с низкорослостью дает основание проводить диагностический поиск НО. Наконец, наличие необходимого набора признаков гипермобильности суставов при отсутствии выраженного вовлечения костной системы и кожи может указывать на СГМС.
Исходя из результатов фенотипического и клинического обследования, врач должен направить пациента в медико-генетическую консультацию для проведения молекулярно-генетического, иммуно-гистохимического или иных специальных исследований, позволяющих уточнить диагноз.
Однако, наряду с рассмотренными выше наследственными синдромами, подходы к диагностике которых сегодня согласованы, в широкой клинической практике постоянно встречаются различные синдромы и фенотипы, имеющие общие черты с вышеназванными ННСТ, но не полностью соответствующие согласованным критериям. Эти синдромы и фенотипы, которые будут рассмотрены ниже, хотя и имеют более благоприятный прогноз, намного более распространены и вызывают постоянные диагностические трудности.
Главная страница раздела
